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          2. 西湖大學周強實驗室新冠肺炎研究再出成果

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              在首次成功解析瞭新型冠狀病毒細胞表面受體ACE2的全長三維結構,以及新型冠狀病毒表面S蛋白受體結合結構域與細胞表面受體ACE2全長蛋白復合物的三維結構後,西湖大學周強實驗室在新冠研究方面再次取得瞭新成果。
              西湖大學周強團隊利用冷凍電鏡解析瞭新冠病毒S蛋白與中和抗體4A8復合物的結構。該抗體是由陳薇院士團隊從新冠康復病人的免疫細胞中篩選和鑒定,針對新冠病毒S蛋白的N端結構域,具有強病毒中和能力。
              該工作為靶向S蛋白N端結構域的藥物設計和治療策略提供瞭基礎。相關研究成果已於北京時間5月9日在預印版平臺bioRxiv上線。
              (A potent neutralizing human antibody reveals the N-terminal domain of the Spike protein of SARS-CoV-2 as a site of vulnerability
              https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.08.083964v1)
              本次研究中,陳薇院士團隊的研究人員從感染新型冠狀病毒後康復病人的記憶B細胞和漿細胞中分離初篩抗體,獲得瞭399種單克隆抗體。經過人體體外環境的抗原抗體親和力檢測,以及活病毒和假病毒(即無擴增能力,而保留瞭侵染能力的病毒)的中和實驗後,發現抗體4A8具有強病毒中和能力,可以明顯抑制病毒的活性。
              隨後,周強實驗室利用冷凍電鏡技術,解析瞭4A8抗體與新冠病毒S蛋白的高分辨率復合物結構,可以清楚的看到二者的相互作用界面。
            新冠病毒S蛋白與單克隆抗體4A8復合物的冷凍電鏡密度圖(左)及結構圖
              研究顯示,4A8抗體通過重鏈與新冠病毒S蛋白的氮端結構域(NTD)相結合。在復合物的結構中,他們解析瞭NTD結構域的3個柔性片段(意為構象容易發生變化的區域),在之前解析的新冠病毒S蛋白的結構中,這部分序列因為其柔性而未被解析。之後的結構分析發現,中和抗體4A8的可變區與其中的兩個柔性片段相互作用,因而穩定瞭該部分結構。
              S蛋白以三聚體形式存在,含有三個單體。每個S蛋白單體中的NTD都能被4A8結合,且相互作用界面並無差別。抗體的結合在空間上不會影響S蛋白受體結合區域(RBD)的位置及RBD與細胞表面受體ACE2的結合。
            新冠病毒S蛋白的N端結構域(NTD)和4A8重鏈的相互作用界面密度示意圖
              此前,在針對新冠病毒的研究中,抗體設計、藥物設計主要靶向新冠病毒S蛋白的RBD區域,鮮有針對S蛋白其它區域的靶向治療策略。
              看清4A8抗體與新冠病毒S蛋白的復合物結構,為靶向新冠病毒氮端結構域的藥物設計和治療策略提供瞭結構基礎。同時,4A8作為一種抑制病毒侵染人體細胞能力較強的抗體,也可以和作用於新冠病毒S蛋白其他區域的抗體聯合使用,從而提高新冠治療的成功概率。
              本次研究西湖大學生命科學學院博士後鄢仁鴻為共同第一作者。西湖大學生命科學學院特聘研究員周強為共同通訊作者。